История Самаркандского государственного университета начинается с основания медресе Мирзы Улугбека, а именно с 21 сентября 1420 года. Именно в этом медресе Мавлоно Мухаммад Хавофи впервые прочитал научную лекцию по теории Клавдия Птолемея более чем 100 слушателям.

   С того времени студенты медресе Мирзы Улугбека начали изучать не только религиозные знания, но и алгебру (аль-джабр), геометрию (хандаса), право (фикх) и другие фундаментальные науки. Образовательный процесс в медресе продолжался без перерыва, за исключением периода правления Аштарханидов Абульфайзхана в первой половине XVIII века, до 20-х годов XX века. За это время медресе сохранило свой статус одного из самых передовых и престижных образовательных учреждений своего времени, оставшись уважаемым центром высшего образования. Даже в советский период медресе продолжало свою деятельность в области подготовки педагогических кадров.

  Начиная с 1920 года преподаватели медресе Мирзы Улугбека были привлечены к краткосрочным курсам подготовки педагогических кадров, и их выпускники позже начали преподавать в образовательных учреждениях. Впоследствии, 22 января 1927 года, в Самарканде был основан Высший педагогический институт.

   Педагогический институт является одним из первых высших учебных заведений Центральной Азии. Позднее преобразованный в университет, основной преподавательский состав института был сформирован известными представителями национальной интеллигенции, получившими высшее образование в медресе Улугбека, а также профессорами, приглашенными из Москвы, Ленинграда и Киева в бывшем Советском Союзе. Этот факт подтверждает, что Самаркандский государственный университет является прямым преемником медресе Мирзы Улугбека.

   В 1930 году образовательное учреждение было преобразовано в Высшую педагогическую академию. Первым ректором академии был Карим Абдуллаев (1931-1935). В 1933 году на базе Педагогической академии и Медицинского института было основано одно из крупнейших университетов Центральной Азии – Узбекистанский государственный университет.

   В 1460-х годах поэт, философ и государственный деятель Алишер Навои, учившийся в медресе Мирзы Улугбека, в 1941 году в честь 500-летия его рождения университету было присвоено его имя. В тот же год, в связи с началом Второй мировой войны, деятельность университета была временно приостановлена. С 1941 по 1944 год Самаркандский университет был временно объединен с Ташкентским государственным университетом.

В 1944 году по инициативе ректора Мусы Моминова и при поддержке руководства республики деятельность университета была восстановлена.

В 1961 году название Узбекского государственного университета было изменено на Самаркандский государственный университет имени Алишера Навои.

В 1992 году Самаркандский педагогический институт имени Садриддина Айни был включен в состав Самаркандского государственного университета.

В 1994 году на базе факультета иностранных языков Самаркандского государственного университета был основан Самаркандский государственный институт иностранных языков.

В 2022 году Самаркандскому государственному университету было присвоено имя выдающегося государственного деятеля Шарофа Рашидова.

За годы существования университета среди его студентов и выпускников появились десятки крупных государственных, культурных и научных деятелей, писателей и поэтов. Среди них имена Шарофа Рашидова, Хамида Олимжона, Уйгуна, Иброхима Моминова, Яхьё Гуломова, Мухаммада Асими, Абдулло Гани, Миртемира, Усмона Носира, Манузыры Собировой, Хабиба Юсуфий, Омона Матжона, Нодира Джонузака и других стали известными в Узбекистане и за рубежом.