История Самаркандского государственного университета начинается с 21 сентября 1420 года, с момента основания медресе Мирзо Улугбека, когда великий ученый Мухаммад Хавофи выступил с научным докладом о теории Клавдия Птолемея перед более чем 100 слушателями. С этого дня начало функционировать медресе Мирзо Улугбека, где наряду канонами ислама студентам преподавали такие фундаментальные науки, как алгебра (ал-жабр), геометрия (хандаса), право (фикх) и другие.

Письменные источники и научные исследования подтверждают, что Самаркандский государственный университет является прямым преемником медресе Мирзо Улугбека. Соответственно, в 2020 году Самаркандскому государственному университету исполняется 600 лет.

Решением руководства Туркестанской Республики, начиная с 1920 года, преподаватели медресе (мударрисы)Мирзо Улугбека были привлечены на занятия краткосрочных курсах по подготовке педагогических кадров, выпускники которых впоследствии зачислялись в институты просвещения. Позднее, 22 января 1927 года, в столице Узбекской ССР – Самарканде был организован Высший педагогический институт. Данное учебное заведение явилось одним из первых высших учебных заведений в Центральной Азии. Наряду с выдающимися представителями национальной интеллигенции, получившими высшее образование в медресе, к педагогической деятельности института были приглашены профессора и преподаватели из союзных республик СССР, в основном из Москвы, Ленинграда и Киева.

В 1930 году учебное заведение было переименовано в Высшую педагогическую академию. Первым ректором академии был назначен Карим Абдуллаев (1931-1935), впоследствии подвергнувшийся сталинским репрессиям. В 1933 году на базе Педагогической академии и медицинского института был организован Узбекский государственный университет, ставший одним из крупнейших университетов в Центральной Азии.

В 1941 году, в связи с 500-летием со дня рождения поэта, философа и государственного деятеля Алишера Навои, обучавшегося в 1460-х годах в медресе Мирзо Улугбека, Узбекскому государственному университету было присвоено его имя. В том же 1941 году, по причине начала Второй мировой войны,университет был закрыт. В 1941-1944 годах Самаркандский университет был временно объединён с Ташкентским государственным университетом.

В 1944 году по инициативе ректора Мусы Муминова и при поддержке руководства страны университет был восстановлен. В 1944-1951 годах М.Муминов привлек к преподаванию таких крупных ученых, как С. Айни, У. Турсунов, И. Куклес, Р. Искандаров, И.И. Умняков и др.

В 1961 году Узбекский государственный университет был переименован в Самаркандский государственный университет имени Алишера Навои.

В 1992 году Самаркандский педагогический институт имени С. Айни был включен в состав Самаркандского государственного университета.

В 1994 году на базе факультета иностранных языков Самаркандского государственного университетабыл организован Самаркандский государственный институт иностранных языков.

Из стен университета в разные годы вышли десятки крупных государственных, культурных и научных деятелей, писателей и поэтов. Наиболее известные из них – Шараф Рашидов, Хамид Алимджан, Уйгун, академик Ибрагим Муминов,академик Яхъя Гулямов,Мухаммад Асими, Абдулло Гани, Миртемир, Усман Насыр, Манзура Собирова, Хабиб Юсуфи другие.

Самаркандский государственный университет ведет свою издательскую деятельность, выпускает журнал «Научный вестник СамГУ». Журнал выходит 6 раз в год на русском и узбекском языках.